Sorprendentemente sin saber ni leer ni escribir música hoy en día es uno de los compositores musicales más reconocidos del mundo. Una gran cantidad de bandas sonoras de famosas películas llevan la marca Santaolalla ya que han sido compuestas por él entre las que destacan Babel, Diario de una motocicleta, Biutiful, Brokeback Montain, Amores perros, 21 Gramos, etc.
Su carrera profesional como músico despegó cuando contaba con tan sólo 16 años en 1967 fundando el grupo Arco Iris, una banda argentina que compaginó rock con música tradicional de latinoamérica en cooperación con el rock nacional. El primer éxito de esta banda fue El Blues de Dana, canción dedicada a la mujer de la que Gustavo se enamoró en ese momento.
En la época de los '90 Santaolalla fue uno de los productores musicales vitales del boom del rock latino, siendo el productor musical de importantes bandas y artistas latinoamericanos tales como Molotov, Julieta Venegas, Jorge Drexler, Los Prisioneros, Caifanes y muchos más cuyos discos producidos por él ya se han ganado un lugar dentro de los mejores del rock en español.